为什么血糖难于控制？——揭秘胰高血糖素的作用

 1、胰高血糖素在调节血糖稳态中的作用

19世纪20年代初胰高血糖素第一次被鉴别命名，在50年代被纯化并确定其性质，70年代确定其在糖尿病病理生理学所起到最基本的作用，更多关注于胰岛素的降糖作用。采用胰岛素治疗1型糖尿病患者，近一个世纪了，无庸置疑，胰岛素挽救了很多生命，却无法*控制低血糖的发生和降低并发症的风险。探寻生命的秘密永无止境，因此在了解糖尿病病理生理学的路上，我们找到了分泌胰高血糖素的胰岛α细胞。

胰高血糖素在血液环循中水平很低，大约10pmol/L（35pg/mL）,从低血糖到高血糖的生理浓度范围为0-30 pmol/L(0-105pg/mL),在人体中的半衰期为7 min，大鼠和犬的半衰期分别为2 min和5 min。胰高血糖素受体为7次跨膜G偶联蛋白受体，主要在肝脏中表达。在研究大鼠胰高血糖素受体时，发现在胃、肺、肾上腺、肾脏、小肠、脑、心脏、脾脏和褐色、白色脂肪中均有表达。通过胰高血糖素受体激活环腺苷一磷酸（cAMP）和磷脂酶Ｃ。

影响胰高血糖素分泌的因素主要分为三个方面：其一，血浆浓度及其他激素；其二，β细胞（胰岛素、Zn²⁺、氨基丁酸）、δ细胞（生长激素抑制素）；其三，神经调节。在健康人体中，当血糖浓度升高时，胰岛内的旁路β细胞通过胰岛素的分泌抑制胰高血糖素从α细胞分泌。实际上，胰岛经培养后，分离出单细胞，采用共聚焦显微镜显示β细胞包绕α细胞的能力，甚至证明了两种细胞间复杂的相互作用，毫无疑问，控制胰岛素和胰高血糖素比例在控制血糖浓度中至关重要。胰高血糖素分泌比较复杂，包括大脑、自主神经系统、小肠、自分泌信号进行调控。其他研究表明由脂肪细胞分泌的瘦素对胰高血糖素存在抑制作用。
 
2、胰高血糖素在糖尿病病原体中的重要性

很多研究表明，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中出现胰高血糖素代谢紊乱现象。

1型糖尿病属于慢性疾病，严重缺乏胰岛素导致血糖升高，餐后存在对胰高血糖素有害刺激，而不能像正常人对胰高血糖素的形成抑制作用。对早期糖尿病进行研究发现胰高血糖素的紊乱，对超过5年病程的1型糖尿病儿童进行餐后胰高血糖素水平检测，增加160%。胰高血糖素水平的急剧升高与控制血糖差和胰岛β细胞功能衰减存在极大相关性，研究推测餐后生理性分泌的GLP-1水平不足以抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1类似物可能会在治疗1型糖尿病中起到重要作用，同时需要研究人员作更多探索。

自身免疫在1型糖尿病中具有极其重要的作用，CD8 T细胞扮演很重要的角色，该细胞的活性对分泌胰岛素的β细胞起到损伤作用。严重缺失会造成胰岛细胞间的应对不及时，导致α细胞不能获得足够的信号来感知血液循环中血糖变化，而注射外源性胰岛素也不能等同于正常人分泌的内源性胰岛素。最近有研究表明，在NOD小鼠胰岛模型中，胰高血糖素特异性CD8 T细胞，可能存在1型糖尿病中免疫细胞极度破坏β细胞的程度去免疫破坏α细胞。

2型糖尿病中高血糖要么由于胰岛素敏感性降低造成外，高血糖素症是另外一种原因，两者中只能有一种原因导致高血糖。

2型糖尿病中对胰岛素不够敏感导致血液循环中血糖浓度过高，同样，胰高血糖素也是胰岛素抵抗的因素，不能像正常细胞反应β细胞的信号。2型糖尿病进行糖负荷后胰高血糖素不降反升，该现象和1型糖尿病一样，最后导致血糖浓度急剧升高，对于“在2型糖尿病患者在口服葡萄糖后血糖波动50%是高血糖素症所致的论断"具原学意义。

随着肥胖的流行，导致更多的2型糖尿病，让更多的科研人员关注年青患者。研究表明青春期肥胖的2型糖尿病患者不仅空腹时胰高血糖素水平过高，摄入葡萄糖15分钟呈现血浆中胰高血糖素水平也升高现象，与2型糖尿病相似。

很多2型糖尿病患者必须采取胰岛素治疗β细胞功能严重下降。一个有趣的研究，采用葡萄糖非耐量的小鼠模型，长期输注稳定剂量的胰高血糖素类似物，进行口服或静脉注射葡萄糖处理，结果胰岛素分泌减少。研究者推测：2型糖尿病患者长期的高水平的胰高血糖素可能直接加速β细胞功能紊乱。

胰岛素与胰高血糖素的比率是动态的这一观念已在领域内达成共识，不仅在研究糖尿病具有重大作用，而且对营养的贮存和利用提供一个很重要的视角，同时也应用于其他代谢异常的生理关态，如感染、创伤、肿瘤等。此外，目前许多药物的临床前和临床研发过程中，对胰岛素/胰高血糖素轴进行了更细致的研究，其将揭开人类生物化学与生理学更新的一面。

 以β细胞为焦点控制血糖，糖尿病变得过份简单。对于非糖尿病患者末期肾病患者、非酒精脂肪肝患者、非酒精脂肪肝炎也出现糖代谢失调现象。深入了解各种状态下胰高血糖素改变的病理生理学，对控制血糖提供一个新视角，也将使更多患者获益。